タンパク質の社会： 機能発現と秩序維持
平成19年度～平成23年度
遠藤 斗志也（名古屋大学・大学院理学研究科・教授）
細胞内のタンパク質は、時間的にも空間的にも秩序をもった「タンパク質の社会」の一員として存在する。そして細胞は、タンパク質社会の機能を実現し、秩序を維持するシステムを備えている。すなわち膨大な種類のタンパク質の交通を管制し、それらの正しいフォールディングとアセンブリーを実現する「機能発現システム」と、細胞内で生ずるタンパク質の構造や局在の異常を検知し、細胞全体規模でこれに応答する「秩序維持システム」である。これらのシステムを構成する分子シャペロン、トランスロケータ、品質管理（UPR、ERAD等）関連因子等はたがいに連携して働く。
本領域では、機能発現システムと秩序維持システム、および基質との関係を空間的・時間的視点で捉え、全体像を明らかにすることをめざした。特に、細胞内で個々のタンパク質の機能状態や動態を監視するサーベイランス機能と、正しい機能状態にないタンパク質を適切に取り扱うハンドリング機能の作動機構の解明、これらのシステムの破綻としてのプリオンやアミロイド等の凝集形成や機能異常の実体の解明が重要である。これに伴い、細胞内でのタンパク質動態や各システムの作動機構を理解するための、新しい方法論の開発も必要である。これらの目的を達成するために、特に重点テーマを追究する計画研究と幅広い研究分野をカバーする公募研究が連携して、研究を推進した。
計画研究（12研究課題）と公募研究（20-21年度38研究課題、22-23年度39研究課題）が行われ、以下の成果が得られた。（1）ほとんど不明であった機能発現システム、秩序維持システムに関わる因子の構造決定（原核生物トランスロケータSecDF複合体など）が次々になされ、構造に基づいてメカニズムを議論できる段階に入った、（2）機能発現システム（ミトコンドリア膜間部でのジスルフィド結合形成）、秩序維持システム（小胞体からの異常タンパク質逆輸送におけるジスルフィド結合還元）における、酸化還元システムの重要性が大きく浮上した、（3）機能発現システムの作動原理に関わる長年の論争への決着（膜透過に伴うアンフォールディング）、長年信じられてきたモデルの書き換え（シャペロニンの作動機構）が行われた、（4）機能発現システム、秩序維持システムの各因子の連携の全体像が見えてきた（異常タンパク質センサーIre1pが基質mRNAをアンカー、ミトコンドリアや葉緑体の外膜と内膜トランスロケータの連携、大腸菌全タンパク質を対象に各シャペロンの基質タンパク質を網羅的に検索、新生鎖バイオロジーの誕生）、（5）秩序維持の中心的問題である、異常とは何かについて理解が進んだ（ハンチンチンの凝集構造の差異、プリオンが生存に有利になる例の発見）、（6）タンパク質社会から膜へ、という新しい方向性の中で、示唆的な研究成果が見えてきた（ミトコンドリア分裂を支配する因子、ミトコンドリア選択的オートファジーなど）、（7）細胞内タンパク質動態測定技術の開発と応用が進んだ（蛍光相互相関分光法の改良、部位特異的光架橋など）。
A （研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの成果があった）
本研究領域は膨大な種類のタンパク質の正常な合成、高次構造の構成を司どるタンパク質の「機能発現システム」とその異常を検知し、応答する「秩序維持システム」に焦点を当て、空間的、時間的な視点から「タンパク質の社会」の制御機構を明らかにすることを目指したものである。構造が不明であった因子の構造決定とそれに基づいた分子機構の解明や、タンパク質の新生鎖の機能の解明など、多数の優れた成果が報告され、「in vivoタンパク質科学」の基盤形成に寄与するなど、研究領域の設定目的は十分達成されたと評価できる。
「その領域全体の学術的水準が高く、研究の格段の発展が期待できる研究領域」及び「研究の発展段階の観点からみて成長期にあり、研究の一層の発展が期待される研究領域」としては、タンパク質の「機能発現システム」において、原核生物のトランスロケ―タSecDF複合体の構造決定や、旧来の概念を覆す機能発現の新たな作動原理の解明など多くの成果が得られた。また、「秩序維持システム」においても、タンパク質の異常についての理解が深められたと同時に、「機能発現システム」と「秩序維持システム」の連携機構の一端も解明された。また、「その領域の研究の発展が他の研究領域の研究の発展に大きな波及効果をもたらす等、学術研究における先導的または基盤的意義を有する研究領域」としては、「タンパク質社会」から膜へという新しい研究展開の方向性も示されるなど、研究領域の当初設定目的は十分達成された。
「その領域全体の学術的水準が高く、研究の格段の発展が期待できる研究領域」及び「その領域の研究の発展が他の研究領域の研究の発展に大きな波及効果をもたらす等、学術研究における先導的または基盤的意義を有する研究領域」としては、当初の目標であった、「機能発現システム」や「秩序維持システム」の研究のみならず、両システムの連携機構の解明や、また、本領域の研究者が開発を進めてきた細胞内タンパク質動態の新たな観察法の開発等、数多くの優れた成果が得られ、Nature、Science誌などの一流誌を含め、計754編の論文として公表された。
30歳の若手研究者からシニア研究者までバランスよく選定された公募研究者59名を有する研究領域が設定された。公募研究からも多数の優れた成果が公表され、また、計画研究と公募研究の間で61件の共同研究も行われるなど、研究グループ内の連携も順調であった。
特に問題点はなかった。
本領域の主催する国際会議の会議報告が外国人研究者により一流誌に掲載されるなど、本領域の研究は国際的にも高く評価された。また、タンパク質科学における長年にわたる論争に決着を付ける発見や、従来の定説を覆す発見が得られるなど、当該学問分野の発展に大きく貢献した。また、膜タンパク複合体の構造と機能の解明など、広く分子生物学や構造生物学等の関連学問分野へ影響を与えた。
本領域での成果により多数の若手研究者が昇任するなど、人材育成における貢献も評価できる。
研究振興局学術研究助成課
-- 登録：平成24年12月 --