研究領域名：細胞周期制御

1．研究領域名：

細胞周期制御

2．研究期間：

平成12年度～平成17年度

3．領域代表者：

岡山　博人（東京大学・大学院医学研究科・教授）

4．領域代表者からの報告

（1）研究領域の目的及び意義

　真核細胞は、精密に制御された細胞周期と呼ばれる一連のプロセスを進行することによって増殖する。栄養が豊富で増殖するのに適切な条件が整うと、細胞周期を進め、増殖に不都合な状況になると、細胞周期の進行を停止する。分化は、この細胞応答の一形態である。この制御が破綻すると、単細胞生物では生存の可能性が著しく損なわれると共に、多細胞生物では正常な個体の発生が妨げられ、細胞死やガンの発生に至る。
　増殖するのに好都合な状況や不都合な状況を感知し、細胞の増殖とその後の運命を決める機構は、細胞周期の進行と細胞分化、並びに生理的・非生理的帰結として現れる細胞死をコントロールする細胞周期制御として捕らえることができる。
　細胞周期機構は、G1、S、G2、Mの各期を順序正しく進行させるための細胞周期エンジンと細胞内外の情報を集積し主にG1期とG2期での細胞周期進行を制御するシグナル経路からなる。したがって、細胞周期の制御機構を理解するには、細胞周期エンジン自体と共に、エンジンを制御する機構およびそのシグナル経路の解明が不可欠である。
　本研究領域は、これまであまり手が付けられてこなかった細胞周期の制御の部分に焦点を当て、その分子機構を明らかにすることによって生命科学研究の最重要課題である増殖と分化の制御の分子メカニズムの解明を推進し、21世紀の医学・生物学の諸問題の解決のための知的基盤の形成に資することを目的とする。

（2）研究成果の概要

　増殖と分化の制御の分子メカニズムの解明を推進し、21世紀の医学・生物学の諸問題の解決のための知的基盤を形成の形成に資することを目的に設置された本領域は、領域の概要に掲げた研究目標項目の達成を目指した。その結果、下記に概略した成果を上げることができた。
　G1/G0-S期進行制御機構に関しては、1）足場依存性・非依存性S期開始制御機構を解明、ならびに2）癌抑制因子p53の新規作用点、3）Cdk2の新規活性制御機構、4）複製開始に必須な新規Cdk2標的タンパク、5）G0-G1遷移時に働くP27の新規ユビキチン化酵素、及び6）複製開始点からDNA合成開始を行う新規複製開始因子（GINS）等を発見した。
　G2-M期進行及びチェックポイント制御に関しては、1）ヒトデ卵成熟におけるG2-M期遷移制御シグナル経路の全貌、2）DNA損傷に対するチェックポイント不全によるアポトーシス誘導機構、3）S期における姉妹染色分体結合形成機構及び4）細胞分裂制御機構等を解明、ならびに5）細胞壁合成チェックポイント及び6）分裂後細胞形態形成に必須な細胞極性ネットワークを発見した。
　他方、細胞周期進行と生理的細胞死の接点に関しては、1）生理的細胞死への細胞周期回転制御の関与を発見、細胞周期開始と分化の切り換えでは、1）非対称分裂による分化開始制御機構、2）細胞周期開始と分化開始との二律背反制御を行う機構の一端を解明した。
　また、タンパク分解系・核輸送等による細胞周期制御に関しては、細胞分裂期終了ネットワーク並びに家族性乳がん原因遺伝子BRCA1・BARD1が形成するユビキチンリガーゼの解明を進め、細胞の老化と不死化に関しては、テロメア結合タンパクTRF1の新規機能を見出した。
注）本資料の内容は、事後評価終了後公表するものである。

5．審査部会における所見

A（期待どおり研究が進展した）
　細胞周期を多面的に解析し、多岐にわたる研究項目で一定の成果をあげた。特に足場依存性・非依存性のG1-S期遷移制御機構やチェックポイント制御機構の解明などには特記すべき高いレベルの進展があった。しかし、研究項目間で成果に差が見られた。また、期待された細胞の分化・老化・がん化と細胞周期制御との関係の解明にまでは至っておらず、今後のさらなる研究による解明が期待される。個々の研究項目では、それぞれ質の高い成果を上げており積極的に公表しているが、研究領域としての連携および相乗効果がやや不明瞭であった。