研究課題名：造血幹細胞ニッチと細胞分裂制御

1．研究課題名：

造血幹細胞ニッチと細胞分裂制御

2．研究期間：

平成16年度～平成20年度

3．研究代表者：

須田　年生（慶應義塾大学医学部・教授）

4．研究代表者からの報告

（1）研究課題の目的及び意義

　更新する組織の発生・維持には自己複製能と多分化能を有する幹細胞が存在する。しかし、幹細胞が幹細胞を生むという自己複製能は概念的であり、その実体あるいは分子基盤は不明のままである。また、幹細胞は、予め幹細胞として運命づけられているというより、周辺の細胞や環境分子（ニッチ）によって、その動態が影響を受けると考えられる。そこで、我々は、幹細胞を「高い増殖能を有しながら分裂を止めている状態の細胞」と定義することにより、造血幹細胞の環境（ニッチ）分子を明らかにするとともに、幹細胞の細胞周期・分裂制御機構を解析する。
　本研究では、先ず幹細胞の未分化性を維持するニッチとは何かを明らかにする。次に幹細胞には特徴的な長い静止期（G0）がみられるが、その細胞周期制御機構、外的刺激により細胞周期に入る機構、分裂した娘細胞のひとつは幹細胞、他のひとつは前駆細胞へと分化する不均等分裂の機構を解明し、幹細胞の動態を明らかにする。本研究により、いかに「幹細胞が幹細胞のままあるのか」「幹細胞のニッチへの定着、離脱がどのように起きるのか」を明らかにする。「幹細胞の静止期化・活性化の機構」を解明することは、幹細胞の本体を理解することであり、本研究を通して、ニッチ因子による幹細胞の動態制御が可能になれば、より有効な幹細胞の培養、移植、幹細胞を守る抗がん剤治療，さらにはがん幹細胞への適用など、その意義は大きいと考える。

（2）研究の進展状況及び成果の概要

　幹細胞は、自己複製能と多分化能を有する細胞であり、組織の形成・維持には、幹細胞・前駆細胞・成熟細胞からなる幹細胞システムが存在する。この幹細胞は、予め幹細胞として運命づけられているというより、周辺の細胞や環境分子（ニッチ）によって、その動態が影響されると考えられる。本研究では、最も解析の進んだ造血系において、幹細胞の動態を、骨髄移植などの系を用いて、細胞から個体レベルで検討し、その分子機構を明らかにする。
　我々は、造血幹細胞は、骨芽細胞に接着して静止期にあること、その制御に、アンジオポエチン/Tie2のシグナルが関与することを明らかにした。また、細胞周期制御遺伝子ATM遺伝子の破壊マウスにおいて、酸化ストレス（ROS）が蓄積し幹細胞機能が消失すること、これらの異常は、抗酸化剤投与によって予防できることを示した。この発見を端緒として、現在、幹細胞と骨芽細胞の相互作用が、「幹細胞/ニッチシナプス」という言葉で、国際的に解析が進んでいる。
　我々は静止期幹細胞と分裂する幹細胞を遺伝子発現の違いから、新たにシグナル分子（N-cadherin,mplなど）を同定し、それらを、Tie2のシグナルと比較することにより、幹細胞の静止期化に必要な細胞周期制御因子を解析している．一方、ROSシグナルによるN-cadherin制御を検討し、低酸素性ニッチにある静止期幹細胞がいかにニッチへの定着、離脱を調節しているかを明らかにしている。

5．審査部会における所見

A（現行のまま推進すればよい）
　目標通り研究は順調に進展しており、本分野において世界的にも優れた業績を挙げている。造血幹細胞ニッチにおけるTie2受容体－Angiopoietin-1シグナルや骨芽細胞の意義、ATMノックアウトや老化によるROSカスケードの造血幹細胞への影響など、新しい仮説を次々と実証し、すぐれた成果を積み重ねている。これらの基礎的研究成果は臨床応用研究へ貢献することが期待できる。また、論文も短期間にインパクトの高いものを多数発表しており、高く評価できる。研究組織および研究費の使用も適切である。このまま研究を推進することにより、優れた研究のさらなる展開が期待できる。