研究課題名：脂質メデイエーターと脂質メタボロームの総合的研究

1．研究課題名：

脂質メデイエーターと脂質メタボロームの総合的研究

2．研究期間：

平成15年度～平成19年度

3．研究代表者：

清水　孝雄（東京大学大学院医学系研究科・教授）

4．研究代表者からの報告

（1）研究課題の目的及び意義

　本研究では、脂質メディエーターの生理、病理的意義を明らかにし、また、脂質メディエーターを含む脂質分子を動的、かつ網羅的に解析することを目標とし、以下の研究を行っている。第一は脂質メディエーター（脂質シグナル分子）の機能を明らかにするために、各種の遺伝子欠損マウスを樹立し、その表現形を解析することである。また、新規の酵素や受容体分子を探索することも含まれる。第二は、オーファン受容体と呼ばれる多数のリガンド未知のGタンパク共役型受容体の脂質リガンドを探索し、その生物機能を明らかにすることである。第三は生体膜リン脂質や脂質メディエーターの動的な代謝変動を解析する手法を確立すると共に膜リン脂質の多様性を形成する分子機構を明らかにすることである。本研究は脂質メタボロームの中核をなす研究であり、質量分析計の生データを入力し、これから詳細な脂質構造、分子種を同定する「検索エンジン」の開発も含まれる。これらの研究を総合的に進め、脂質分子が生体の機能とどう関わり、その代謝破たんがいかなる疾患と結びつくことを明らかにしていくことは基礎的生命科学の研究として重要であるだけでなく、創薬、診断法、薬物動態の解析など幅広い応用が期待される。

（2）研究の進展状況及び成果の概要

　三つの課題について以下の様な研究を進め、この3年半でJournal of Experimental Medicine, Journal of Clinical Investigation, Nature, Nature Immunol, Nature Med., Immunityなどを初めとする52編の論文として公表した。

（1）脂質メディエーター遺伝子欠損マウスの解析

　細胞質型ホスホリパーゼA2α（cPLA2α）欠損マウスは関節リウマチ、多発性硬化症などのアレルギー性疾患に重要な役割と果たすことが明らかとなった。また、cPLA2α下流の分子を同定する目的で各種の受容体欠損マウス（PAF受容体、LTB4受容体,LTC4受容体、LPA受容体など）が作られ、それぞれの表現形の解析からこれらの脂質メディエーターが免疫成立や神経機能の本質に関わる重要な分子であることがわかった。また、cPLA2ファミリーの新規分子を数種類同定し性質の解析を進めている。

（2）オーファン受容体脂質リガンド探索

　20数種類の受容体を細胞膜に正しく発現させた細胞株を用いて天然の脂質材料を用い、質量分析計を駆使する方法で、新規に5つのリガンドを同定した。受容体欠損マウスなどを作製し、個々の分子の機能を解析している。

（3）脂質メタボロームとリン脂質代謝の研究

　23種類の脂質メディエーターを15分以内に同時測定するシステムを構築し、痙攣モデル、自己免疫脳炎などの病期に対応した一斉プロファイリングを行っている。さらに、膜のリン脂質合成に決定的に重要な役割を果たすリゾホスファチジルコリンアシル転位酵素の同定に世界で初めて成功し、さらにファミリー分子を多数得ている。

5．審査部会における所見

A（現行のまま推進すればよい）
　脂質メディエーターの生理学的意義の解明と網羅的解析を行い、多面的研究をよくまとめ、全般に前回の評価から大きく進展している。特に予想外の表現型を示したノックアウトマウスを用いて低親和性・抑制性受容体の概念を提起したこと、そして新しいLPCATを同定したことなどは重要な成果である。今後、免疫系および神経系疾患の発症解明や治療法開発への新しい切り口になることが期待される。また、世界初の脂質データベースをオープンにするなど、成果の公開にも務めている。論文発表の状況も良い。研究費の使用も適切である。残りの研究期間を考慮しつつ、最終的な目標に向かってこのまま研究を推進していただきたい。