研究領域名：がんにおける細胞・組織システムの破綻

1．研究領域名：

がんにおける細胞・組織システムの破綻

2．研究期間：

平成16年度～平成21年度

3．領域代表者：

高井　義美（大阪大学大学院医学系研究科・教授）

4．領域代表者からの報告

（1）研究領域の目的及び意義

　本研究領域では、がん細胞およびがん組織の生物学的特性を明らかにすることにより、がんの予防、診断、治療に貢献することを目的として、5つの研究項目を設定し研究を推進する。研究項目A01においては、がん細胞の増殖・死・生存の制御機構の異常の分子機構を明らかにするために、「細胞膜から核に至る増殖制御シグナルの伝達機構」「足場非依存性増殖の機構」「細胞周期の制御機構」および「細胞死・生存の制御機構」の異常に焦点をあわせて研究を遂行する。A02では、細胞分化・極性の制御に関わるシグナル系および分子機構を明らかとすると同時に、がんにおけるその破綻の機構を分子・細胞・組織レベルで明らかとすることを目指す。B01では、がん細胞の浸潤・転移能獲得の分子機構を明らかにするために、「細胞接着」と「細胞運動」という2つの重要な細胞現象に焦点を合わせて研究を遂行する。B02では、がんの発生と悪性化の母地となる、がん細胞と宿主組織間の相互作用の実態を解明し、そのコミュニケーションを制御することにより、がん征圧のための新たな方法論の開発を目指す。B03では、血管新生やリンパ管新生の分子機序につき、その促進系と抑制系のシグナルの詳細を解明し、生理的な血管・リンパ管新生の分子機序を明らかにするとともに、腫瘍内血管・リンパ管新生を抑制する方法論を確立することを研究目的とする。

（2）研究の進展状況及び成果の概要

　計画研究は平成16年度の内約を受けた時点から予め練られた計画に沿って順調に進展している。その主な成果は以下の通りである。研究項目A01においては、秋山（東大）は、がん抑制遺伝子APCがRac特異的GDP/GTP交換因子Asef、Asef2を活性化すること、大腸がん細胞で発現している変異APC断片とAsef、Asef2の複合体は運動能の異常な亢進を引き起こすこと、APC-Asefが肝細胞増殖因子(HGF)の下流で機能し、HGFによる細胞運動亢進に関与していることを明らかにした。また、TGF-βの擬受容体BAMBIがWntシグナルの標的遺伝子であり、大腸がんで過剰発現していることが見出された。研究項目A02においては、大野（横浜市大）は、aPKCの下流因子PAR-1の制御因子を新たに同定した。一方、aPKCの乳腺上皮特異的なノックアウトマウスの解析を進めて増殖因子受容体や転写因子の発現や局在異常を伴う前がん状態を確認した。様々なヒトがんなどにおいてaPKCの局在の異常を見出しており、がんにおける細胞の分化・極性の破綻の機構の解明に向けた解析を進めている。一方、Lglが小胞輸送系の制御を介して上皮細胞の脱極性化の過程に必要であり、ここにaPKC-PAR系が抑制的に作用していると同時に、この系が上皮細胞の増殖の接触阻止に必要であるとの予備的な知見を得た。また、高井（阪大）は、カドヘリン-カテニン系の細胞間接着を制御するネクチンによって活性化されたCdc42、Racが上皮細胞におけるAJとTJの形成を促進すること、この過程にc-Srcに加えRap1、Cdc42のGDP/GTP交換因子FRG、RacのGDP/GTP交換因子Vav2が関与することを明らかにした。さらに、これらがIQGAP1を介してネクチンによる細胞間接着部位にカドヘリンをリクルートすることを明らかにした。また、ネクチン様分子Necl-5が、インテグリンおよび増殖因子受容体と協調的に作用して細胞の運動・増殖を制御すること、細胞同士が接触するとNecl-5がネクチンと結合してNecl-5がダウンレギュレーションされ、その結果、細胞の運動と増殖が抑制されることを明らかにした。研究項目B01においては、月田（京大）は、転写因子Snailが上皮間葉転換を誘導し、タイトジャンクション（TJ）の形成に関わるすべてのクローディンの転写を抑制することを見出した。さらに、Snailによって転写抑制される遺伝子を検索し、TJの形成・維持に極めて重要な役割を果たす膜蛋白質の同定に成功しつつある。研究項目B02においては、清木（東大）は、MT1-MMPの触媒部位を欠いたドミナントネガテイブ変異体(dCAT)をヒト線維芽細胞腫HT1080、胃がん細胞株MKN-28,MKN-45に導入して皮下移植するとこれらの造腫瘍性が著しく抑制されることを見出し、がん細胞の発現するMT1-MMPは腫瘍抑制の標的として有効であることを明らかにした。研究項目B03においては、高倉（金沢大）は、動脈内皮細胞に発現するephrinB2（エフリンビーツー）およびephrinB2（エフリンビーツー）の受容体で静脈内皮細胞に発現するEphB4のモノクローナル抗体の作製に成功し、腫瘍内の動、静脈形成の過程を詳しく検討中である。また、内皮細胞上でTie2（タイツー）活性化に伴いapelin（アペリン）の発現が上昇すること、apelin（アペリン）は血管径の拡張を誘導する作用があることを明らかにした。さらに、Tie2（タイツー）により、ネガティブに制御を受けるDNA複製に関ると考えられる新規遺伝子Psf1を単離し、ノックアウトマウスが内部細胞塊の発生異常で胎生6日目に致死となることを見出した。

5．審査部会における所見

A（現行のまま推進すればよい）
　よく考え組織されている。細胞極性、リンパ管新生、組織の破綻など新しい視点からの研究を目指している点は評価できる。始まったばかりであるが、過去の実績は十分にあり、順調に進んでいる。研究成果の全体的なレベルは高い。シグナル伝達の研究は進展したが、組織の破綻の研究はまだ始まったところである。がんの進展を組織として捉えるという方向性は正しく、今後の発展に期待する。浸潤・転移の研究は、個体レベルのバイオイメージングの研究が世界の先端になってきており、公募研究等でこの分野を補強すべきであろう。また次世代の研究の芽を育てることが望まれる。優れた基礎研究が計画研究として動いており、これらはこのまま推進することが望まれる。