研究課題名：減数分裂における制御機構

1．研究課題名：

減数分裂における制御機構

2．研究期間：

平成16年度～平成20年度

3．研究代表者：

山本　正幸（東京大学大学院理学系研究科・教授）

4．研究代表者からの報告

（1）研究課題の目的及び意義

　有性生殖はゲノムを組換えて多様で複雑な生命世界を生み出す原動力となったと考えられる。有性生殖の分子機構の解明は、生命の辿ってきた歴史を知るためにも、生殖細胞の形成不全や染色体分配の異常などの疾病を根本から理解するためにも重要である。有性生殖過程のうち、減数分裂は、接合・受精に先立ち正しく染色体数を半減させ、相同染色体間に高頻度の組換えを誘発して遺伝情報の交換をもたらす極めて重要なステップである。本研究では、分裂酵母を主要な研究対象として、以下の5課題を通じ、減数分裂のメカニズムと制御を分子レベルで解明することを目指す。（1）減数分裂に必要とされるいくつかのmRNAは、栄養増殖時に自身を積極的に不安定化する領域をもつことを見いだした。この不安定化の機構を解明するとともに、減数分裂開始時にそれらを安定化する機構を明らかにする。（2）外界の状態と細胞の生理状態をつなぐTORキナーゼに注目して解析を進め、分裂酵母で減数分裂の引き金となる窒素源飢餓の情報伝達経路を解き明かす。（3）減数分裂の開始と第一分裂の促進に枢要な働きをするRNA結合タンパク質Mei2p（メイツーピー）の分子機能の特定を進める。（4）減数分裂に特徴的な染色体構造の構築や核運動に関わる分子を同定し、機能を解明する。（5）減数第二分裂を行うために、第一分裂後にサイクリン分解を阻害してCDK活性を適切なレベルに保持するMes1p（メスワンピー）を見いだした。その解析を通じて減数第二分裂の理解を深める。

（2）研究の進展状況及び成果の概要

　目的で述べた5課題ごとに分けて述べる。（1）減数分裂に必要なmRNAの不安定化機構に関連して、それらを栄養増殖期に安定保持するmmi1突然変異株を取得し、原因遺伝子をクローン化した。mmi1温度感受性株を作製し、体細胞周期においてmmi1依存的に不安定化されているmRNAを網羅的に同定した結果、10以上の減数分裂関連遺伝子がそのような制御を受けていることが分かった。また、課題（3）の標的である減数分裂開始スイッチのRNA結合タンパク質Mei2p（メイツーピー）が、それらの安定化に寄与する仕組みが分かりつつある。（2）分裂酵母の2つのTORキナーゼのうち、Tor1p（トルワンピー）は有性生殖に必要である。今回、生育に必須とされていたTor2p（トルツーピー）の温度感受性株を作製したところ、それらは制限温度で有性生殖を開始するという興味深い表現型を示した。Tor1p（トルワンピー）とTor2p（トルツーピー）の機能の差異、およびそれぞれと窒素源認識の関係をさらに追究する。（4）減数分裂特異的な核運動に関与する新たな紡錘極体構成因子のHrs1pを同定し、Hrs1pが間期微小管を星状微小管へと再編成する因子であることを証明した。また、ダイナクチンサブユニットSsm4pおよび微小管を束ねるAse1pの核運動への関与を証明した。（5）分裂酵母の減数第二分裂に不可欠なMes1p（メスワンピー）が、後期促進因子（APC）によるcyclinBの分解を阻害して第二分裂に必要なMPF活性を確保する役割をもつことを解明した。この成果はNature誌に公表した。

5．審査部会における所見

A（現行のまま推進すればよい）
　研究対象生物である分裂酵母の減数分裂時の制御機構について計画に挙げられていた研究5項目、1）減数分裂特異的mRNAの安定化機構、2）TORキナーゼ経路の有性生殖制御への寄与、3）Mei2p（メイツーピー）の分子機構の特定、4）減数分裂特異的な核ダイナミックスと減数分裂スイッチの関連、5）減数第二分裂の制御分子機構、のうち特に1）、3）、5）については目覚しい進展が認められた。また、研究経費も適切に使用されている。総じて研究の進行は極めて順調であると見受けられ、その成果の一部が既にNature、J.Cell.Sci.、Mol.Biol.Cell等に公表されていることはその現れであり、投稿準備中の論文も早晩発表に漕ぎ着けられるであろう。以上、非常に順調かつ成果に富む進捗状況を高く評価するとともに、今後のさらなる発展を期待する。