研究課題名：サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構

1．研究課題名：

サイトカインによる免疫応答制御機構と自己免疫疾患の発症機構

2．研究期間：

平成15年度～平成19年度

3．研究代表者：

平野　俊夫（大阪大学大学院生命機能研究科・教授）

4．研究代表者からの報告

（1）研究課題の目的及び意義

　目的：インターロイキン6（IL-6）をサイトカインシステムのモデルとして、作用機構を明らかにし、IL-6による免疫応答制御機構を明らかにする。さらにIL-6信号の異常が引き起こす自己免疫発症機構を変異gp130を持つノックインマウス（F759）を用いて検討する。F759は自己免疫性関節炎を自然発症し、T細胞や樹状細胞にも機能異常を持つ。これら免疫異常のメカニズムを分子レベルで明らかにし、IL-6による正常の免疫応答の制御機構の一端を明らかにする。さらに、サイトカインの信号異常によって生じる自己免疫疾患に普遍的な機構を明らかにする。
意義：IL-6をモデルとして自己反応性T細胞制御機構、樹状細胞の抗原提供機構などが明らかになる。さらにIL-6信号異常によって誘導される自己免疫性関節炎の発症機構の一端が明らかになる。これらの研究成果は将来、自己免疫疾患の治療法や、有効なワクチンの開発、癌免疫、移植片拒絶反応の人為的制御やアレルギーの制御への応用が可能である。

（2）研究の進展状況及び成果の概要

　IL-6信号で重要なSTAT3（スタットスリー）が亜鉛トランスポーターであるLIV1（エルアイブイワン）を介して細胞運動を制御していることを明らかにした。亜鉛は必須金属であり、その欠損は、免疫不全や成長障害等の異常を誘導する。300種以上の酵素が亜鉛を必要とし、Zn（ジンク）フィンガーを有した多くのZn（ジンク）要求性の転写因子やシグナル伝達分子が存在することを考えると、今回の研究成果は免疫のみならず、発生、再生医学、炎症、癌研究に与える影響は計り知れない。現在亜鉛トランスポーターの役割を明らかにするために6種類のトランスポーターの欠損マウスを作成中である。また、F759の自己免疫性関節炎はMHCクラスIIM（MHCII）拘束性のCD4+T細胞が重要であること、F759変異は非造血系の細胞に必用であるが、T細胞自身には不要であることが明らかになった。さらに、T細胞のホメオスタテック分裂が関与していることや、IL-6とIL-7のサイトカインカスケードが重要であることを明らかにした。CD4+T細胞の状態は樹状細胞で大きく規定されている。従来IL-10が主たる樹状細胞の成熟制御因子であると信じられていたが、生体内ではIL-6が主たる制御因子であるという事実が明らかにした。さらに、IL-6がカテプシンSの活性を制御することにより樹状細胞の成熟を制御していることを明らかにした。またMHCII小胞の細胞内での保持、移動のメカニズムの一端を解明するとともに、IL-6はMHCII小胞の細胞内移動にも影響を及ぼすことにより、樹状細胞の成熟を制御している可能性を明らかにした。

5．審査部会における所見

A（現行のまま推進すればよい）
　サイトカインがもつ多彩な細胞制御機構の解明に向けて研究は着実に進展している。特に、IL-6/gp130システムの解析にはじまり、そのシグナル系の異常と関節炎の発症、STAT3（スタットスリー）によるZinc（ジンク）トランスポーター制御など幅広い研究が推進されている。一方で、研究者らが樹立したユニークな自己免疫疾患モデルであるgp130F759の関節炎発症機構の解析も順調に進められているが、関節炎発症のメカニズムなど自己免疫疾患に関する課題については、さらなる検討が必要であろう。研究組織としては、有機的な連携が図られており、効率よく運営されている。新しいコンセプトを含む、新規な免疫応答系の制御に関する優れた成果が上げられており、今後、本研究課題がサイトカインシグナル機構の解明に向けて大きく展開することを期待したい。