研究課題名：革新的不斉触媒の最適化と新たな展開

1．研究課題名：

革新的不斉触媒の最適化と新たな展開

2．研究期間：

平成15年度～平成19年度

3．研究代表者：

柴崎　正勝（東京大学大学院薬学系研究科・教授）

4．研究代表者からの報告

（1）研究課題の目的及び意義

　医薬候補品をグローバルに供給していくためには、大規模に、かつ環境調和性高く、廃棄物をできるだけ少なくした形で医薬候補品を供給する方法論の開発が求められる。これは医薬品開発分野の最重要課題の一つである。本研究プロジェクトにおいては人工触媒による多点認識概念をさらに発展させて、医薬の革新的効率合成の基礎を築く。具体的には以下の3大目標を設定している。1）新規な機能を組み込んだ多点認識不斉触媒の創製と高活性化及びこれらを用いた新規素反応の開発；2）一挙に分子の複雑性を飛躍させる触媒的不斉反応の開発；3）独自に開発した合成法を用いた医薬およびそのリード化合物の革新的合成への展開である。新しい概念で創製された多点認識型人工不斉触媒を駆使することで、既存の方法ではなし得なかった効率的な合成を達成することを目標とする。標的とする薬理活性は、抗癌作用、脳機能改善作用、抗頻尿作用、糖尿病時の神経疾患改善作用、抗血栓作用、抗アルツハイマー作用、抗ウイルス（インフルエンザ、HIV等）作用、抗瀕尿作用である。これらの薬物は将来の高齢化社会に向けてますます重要になってくるものと考えられる。さらに作用機構が未解明の生物活性天然物の人工合成による大量供給により、活性発現機構解明から医薬リードへの展開を可能とする。

（2）研究の進展状況及び成果の概要

　研究開始から現在までに、現時点で世界最高の効率を示すケトイミンに対する触媒的不斉Strecker反応の開発、同じく現時点で世界最高の効率を示すヒドロキシケトンの直接的触媒的不斉アルドール反応、Mannich（マンニッヒ）反応、Michael反応を開発した。Lewis酸-Lewis塩基型触媒のさらなる展開として、世界初のシアニドによるアジリジンの非対称化に成功し、シアニドの共役付加反応においても高い基質一般性を確立した。全く新規なLewis酸-Lewis塩基型不斉触媒としてスルホキシドをLewis塩基とした新規触媒系の開発にも成功した。Lewis酸-Bronsted（ブレンステッド）塩基型触媒系では、エステル等価体をドナーとして用いた直接的触媒的不斉アルドール反応およびMannich（マンニッヒ）反応に成功した。多段階促進型触媒的不斉反応の開発では触媒的不斉エポキシ化を中心に多岐に渡る反応系を開発した。新規な多点認識型不斉相間移動触媒を開発し、多段階促進型触媒的不斉反応を組み込んだ効率的な医薬リード化合物の全合成を達成した。不斉触媒LLB-LiOTf系により、連続型直接的アルドール-Tishchenko（ティッシェンコ）反応に成功した。新規な触媒的不斉四置換炭素構築反応およびその医薬リード合成への応用、新規Lewis酸-Lewis酸多点制御型触媒系の開発でも従来の研究計画以上の成果が上がりつつあり、高い発展性を期待させる。本研究終了時までには、これらの萌芽的反応が上記反応のように高い実用性を発現することが期待される。

5．審査部会における所見

A（現行のまま推進すればよい）
　従来困難であった四級炭素上での不斉合成に成功し、さらには多点認識不斉触媒を開発し、創薬化学に大きく貢献する成果を上げている。有機触媒の発展、本研究成果を利用して実際に薬品が合成されているなどのプロセス化学への展開等、いずれにもめざましい成果があり、国際的にも高く評価されている。特別推進研究として順調に発展しているので、現行のまま進行すればよいと判断した。