性分化機構の解明（諸橋　憲一郎）

研究領域名

性分化機構の解明

研究期間

平成16年度～平成20年度

領域代表者

諸橋　憲一郎（九州大学・大学院医学研究院・教授）

領域代表者からの報告

（1）研究領域の目的及び意義

　本特定領域研究は「性決定・性分化」という根源的な生命現象の解明を目的とした。性分化は生殖腺の性決定にはじまり、多様な因子群の空間的・時間的・階層的な制御の下に進行する。我々は、この性分化過程が雄性化シグナルと雌性化シグナルのバランスの上に成立するとの視点から、「性分化の分子基盤の解析」、「脳の性分化と行動の解析」、「性分化異常症の解析」の3項目を重点課題と位置付け、領域横断的な協力体制の下、目的の達成を目指した。「性分化の分子基盤の解析」では、生殖腺の性決定と性分化における動物種間の多様性と普遍性の解明を、「脳の性分化と行動の解析」では、脳における性ホルモン依存的制御と性ホルモン非依存的（自律的）制御の解明を、そして「性分化異常症の解析」では、新規性分化異常症責任遺伝子の同定、ならびにヒト性分化異常症のモデルマウスの作出と解析を通じ、ヒト性分化異常症発症機序の解明を目指した。
　多くの生物種は、二つの性「雄と雌」を獲得することで有性生殖を確立した。また、この生殖のプロセスは次世代に遺伝情報を受け継ぐことで種の存続を可能にしただけでなく、遺伝的な多様性を、ひいては多様な種を生み出す原動力となった。したがって、生物の多様性や生存の基本原理につながる性分化の研究は生物学のみならず、医学、農学、環境科学などの関連分野の発展に大きく寄与する。

（2）研究成果の概要

　性分化の分子基盤の解析：(1) アフリカツメガエルのメス決定遺伝子DMWを同定し、本研究領域グループが発見したメダカのオス決定遺伝子DMYとあわせて、性決定遺伝子の重複進化を示した。(2) 生殖腺性分化のマスター因子であるAd4BPの性特異的エンハンサーを同定、同時に本因子を含む性分化遺伝子が動物種を越えて機能することを示した。以上の結果は、動物種間での性決定遺伝子の多様性と性分化関連遺伝子の普遍性を示した。
　脳の性分化と性行動の解析：(1) 性ホルモン受容体破壊マウスの解析から、性行動と攻撃行動の分子基盤や性ホルモン刺激による性行動の制御機序を示した。 (2) 鳥類の脳で産生される新規ニューロステロイドによる脳の自律的な性分化制御を示した。以上の成果は、性ホルモン依存的および非依存的な脳の性分化機構の存在を示した。
　性分化異常症の解析：(1) ヒト性分化異常症の解析から、新規責任遺伝子PORとMAMLD1 の同定と機能解析、胎児期特異的男性ホルモン産生経路、内分泌撹乱物質感受性ハプロタイプを示した。(2) モデルマウスからは、外性器の性が性ホルモン以外の細胞増殖因子で制御されることを示した。これらの成果は、ヒト性分化異常症発症機序の解明に大きく貢献した。
　以上の遺伝子発現から個体レベルの解析により、雄化と雌化シグナルのバランスで制御される性分化機構の理解が大幅に進展し、世界的に高い評価を受けた。同時に、今後の研究対象である性差研究の基盤を確立した。また、本領域から15名のPIが誕生するなど、優秀な人材を輩出した。

審査部会における所見

Ａ　（研究領域の設定目的に照らして、十分な成果があった）

　本研究領域は、生命現象の中で、有性生殖を行う生物において重要な過程の一つである性決定機構の解明を統合的に行うことを目的としており、独創的な研究課題設定の下、よく練られた時宜を得た研究である。基礎研究から臨床医学まで広い範囲に及ぶ研究成果のインパクトは大きく、国際的にも高い評価を受けており、研究成果の社会への発信についても十分なレベルで行われたと評価する。また、研究期間後半では研究領域内での共同研究がより有効に行われるようになった点も評価する。本研究領域が設定されたことによって、さまざまな生物種における多様な性決定機構の理解については十分な研究成果が得られた。今後、種を越えた普遍性の理解に向けて更なる研究の発展を期待する。