性差構築の分子基盤　（諸橋　憲一郎）

研究領域名

性差構築の分子基盤

研究期間

平成22年度～平成26年度

領域代表者

諸橋　憲一郎（九州大学・大学院医学研究院・教授）

領域代表者からの報告

1．研究領域の目的及び意義

　多くの生物種にはオスとメスが存在し、両者の間には明瞭で多彩な性差が認められる。動物個体の性差構築は、性的に未分化な生殖腺が性決定遺伝子の発現を受け、精巣または卵巣へと、二者択一の運命決定（性決定）を行うことで開始する。そして、胎生期から成人（成獣）に至る過程で、雌雄間の「性差」が成熟する。この性差構築の過程は二つのステップに分けられる。第一のステップでは、精巣と卵巣が遺伝的制御によって形成され、性ホルモン産生を開始する。続く第二のステップでは、性ホルモンによる内分泌制御が機能を発揮することで雌雄の性差が構築される。また第二のステップでは、遺伝的制御に内分泌制御が重層し、巧妙な相互作用を構築するとの視点が重要である。本領域研究では、まず「遺伝的制御」と「内分泌制御」の分子基盤を解明する。引き続き、ゲノム情報を基盤とする遺伝的制御系が内分泌制御系を構築し、逆にエピジェネティック修飾をもたらす内分泌制御系が遺伝的制御系を再構築するとの観点から、二つの制御系の相互作用を解明する。このように、二つの制御系とその相互作用機構の解明が、性差構築の分子基盤の理解には重要である。二つの性によって有性生殖が可能となり、地球上に繁栄する多様な生物進化が達成された。「性差構築の分子基盤」の解明は、性の生物学的意義の理解、ひいては生物多様性の根源的な理解へとつながる。以上の観点から、「性差構築の分子基盤」の解明を目的に、本領域研究を遂行している。

2．研究の進展状況及び成果の概要

　性差構築を制御する遺伝的制御系、内分泌制御系ならびに両者の相互作用について、以下の成果を得た。性決定遺伝子に始まる生殖腺の性差構築は遺伝的に制御されている。遺伝的制御系を対象とする研究から、遺伝的制御の動物種間における多様性ならびに性の可塑性を担保する機構が明らかになってきた。また、これまで否定的であった生殖細胞の性決定への関与が示された。性決定遺伝子以外では、ヒト疾患ならびにKOマスの解析から、ヒストン修飾酵素遺伝子が骨形成の調節を通じ、成長の性差を作り出すことが示された。遺伝的制御に続き、精巣と卵巣から分泌される性ホルモンとその受容体による内分泌制御系が様々な性差を作り出す。内分泌制御に関する研究では、内外生殖器官の性差を形成する間様細胞の役割、哺乳類と魚類における脳の性差構築における異なるメカニズム、拡張型心筋症や慢性疾患などの発症頻度に性差をもたらすメカニズムなどを明らかにした。二つの制御系の相互作用は性差構築の分子基盤となる。遺伝的制御系が内分泌制御系を構築し、逆にエピジェネティック修飾をもたらす内分泌制御系が遺伝的制御系を修飾するとの観点から解析を進め、これまでに内分泌制御系の構築に必須の性ホルモン産生細胞が、核内受容体の一種によって分化・維持される新たなメカニズムが示された。これらの成果は生体に認められる様々な「性差」を統一的に理解する上で、貴重な情報を与えるものであった。

審査部会における所見

　A－（研究領域の設定目的に照らして、概ね期待どおりの進展が認められるが、一部に遅れが認められる）

1．総合所見

　本領域研究は、動物個体の性決定メカニズムを、遺伝的制御に内分泌制御が重層した相互作用が重要な役割を果たすという視点から、まずは「遺伝的制御」と「内分泌制御」の分子基盤の解明を目指すものである。広く国民の興味を引くテーマであり、アウトリーチ活動にも熱心に取り組んでいることが評価された。個々の成果が順調に進展していることが伺えるが、本領域の目的達成のためには、今後、領域代表者のより強いリーダーシップと積極的な連携・共同研究の推進が望まれる。

2．評価の着目点毎の所見

（1）研究の進展状況

　「異なる学問分野の研究者が連携して行う共同研究等の推進により、当該研究領域の発展を目指すもの」としては、現状としては、バイオインフォマティクスの導入と、基礎系と臨床系の研究者の連携に留まる印象があり、今後、領域目標達成のための積極的な異分野連携の推進に向けたイニシアチブが期待される。また、個別研究の集合体との印象が強いため、共同研究を介した相互作用の推進による新学術領域の立ち上げを期待したい。

（2）研究成果

　性決定の「遺伝的制御」あるいは「内分泌制御」のそれぞれの分子基盤の解明に向けた個々の研究は順調に展開されて、インパクトの高い成果としてまとめられている。例えば、哺乳類と魚類における脳の性差決定機構が異なることを内分泌制御の観点から見い出したことが評価された。「異なる学問分野の研究者が連携して行う共同研究等の推進により、当該研究領域の発展を目指すもの」としては、目標である相互作用の解明については、目に見える成果には繋がっておらず、明確な方法論や積極的な連携が望まれる。なお、積極的なアウトリーチ活動は高く評価でき、さらに若い世代を誘致するような広報活動を継続してほしい。

（3）研究組織

　総括班による研究支援活動として、次世代シークエンサーを用いたクロマチン構造に関する解析などのサポート体制が評価された。一方で、領域目標を達成するためには、技術やリソースの供与に留まらない有機的な領域内での連携を強化することが望まれる。
　また、研究期間途中での計画研究代表者の離脱に伴う組織変更については、結果的に評価委員会において認められたものの、研究計画の変更についてあらかじめ十分な検討がなされていなかったことについては、領域代表者として対応に問題があったと言わざるを得ない。今後、領域代表者がリーダーシップを発揮して緊密な共同研究体制を再構築することが求められる。

（4）研究費の使用

　特に問題点はなかった。

（5）今後の研究領域の推進方策

　これまでの研究の蓄積から「遺伝的制御」と「内分泌制御」の相互作用の解析の準備が整ったところであるが、本領域研究において重要な位置を占める計画研究に組織変更があったことから、今後、当該計画研究の着実な推進と、異分野間の連携の強化が望まれる。