研究領域名：発がんと発がん防御の基礎的研究

1．研究領域名：

発がんと発がん防御の基礎的研究

2．研究期間：

平成11年度～平成16年度

3．領域代表者：

笹月　健彦（国立国際医療センター・総長）

4．領域代表者からの報告

（1）研究領域の目的及び意義

　本領域は、発がんの分子機構の解明を第一の目標とし、第二に細胞のがん化防御およびがん化した細胞の排除機構の解明を目指し、併せてがん研究の最終目標であるがん克服のための道を拓くことを目的とした。発がんの分子機能の解明のために、研究対象を分子・細胞レベル（A01）、臓器個体レベル（A02）、家系・集団レベル（A03）にそれぞれ設定し、遺伝子および染色体の構造の安定性と機能発現のダイナミクスに関する恒常性維持機構、内的外的発がん要因によるこれらのゲノム維持機構の破綻と細胞のがん化の関連、新しい発がん関連遺伝子の同定および既知遺伝子も含めたこれら遺伝子群の変異に引き続く多段階発がんの分子細胞生物学的機構、を解明することを目指した。一方、発がん防御の分子機構の解明に当たっては、生体が備え持つ数々の恒常性維持機構によるがん化の防御（A04）、免疫系によるがん細胞の排除機構を分子レベルで解明すること（A05）を目指した。これらの成果は癌の予防と治療法の開発につながることが期待された。

（2）研究成果の概要

　A01分野では発がん過程の理解と発がん防御のための基礎知見について大きな成果を挙げた。酸化的傷害は従来考えられてきたよりも多様な局面において発がん過程に関わっていることやDNA二本鎖切断によるチェックポイントの活性化、二本鎖切断の相同組換え機構と、それらの破綻がいかに発がんに貢献するかが解明された。また、発がんに関わるエピジェネティックな変化は、多くの種類のさまざまな遺伝子の発現に関与していることが明らかとなった。ヘリコバクター・ピロリ菌と胃がんとの関係が確立され、そのがん化機構の鍵となる分子が発見された。
　A02分野では、動物個体を用いてのがん関連遺伝子の機能解析により、Wntシグナル、Shhシグナル、あるいはPI3-Akt（ピーアイスリーエーケーティー）経路といったシグナル伝達系が生体内の各種組織・細胞において果たしている役割と発がんにおけるこれらの活性化の重要性が明らかにされた。また、膵がん発生に関与するがん抑制遺伝子候補の同定や肺がんの転移に関与する遺伝子群の同定がなされた。
　A03分野では胃がんを対象とした全ゲノムスクリーニングが行われ、胃がん発症に関与する遺伝子の候補領域が絞られ、21番染色体候補領域の網羅的なSNP解析によって胃がん感受性遺伝子が同定された。
　A04分野においては、CYP2A6遺伝子多型と肺がんの関連が明らかにされた。
　A05分野で同定された癌関連抗原やエピトープは、上皮性癌においては、世界的に発表されている抗原やエピトープの3割～5割以上を占めるに至った。更に、NK細胞活性制御に関与する分子同定の分野やTヘルパー細胞の癌排除における役割、NK細胞やマクロファージなどの自然免疫系の特異免疫誘導における役割の分子レベルの解明においても世界をリードする研究成果を得、基礎研究成果の臨床応用のための探索的臨床研究の進展がみられた。

5．審査部会における所見

A（期待どおり研究が進展した）
　発がん、遺伝、免疫など広い分野を包括し、効果的に運営した。それぞれの分野で数多くの優れた研究の成果が見られ、よく目的を達成している。関連他分野へのインパクト、貢献度も高い。一方、集団の遺伝解析の面では、まだ進めなければならない点も多い。