研究領域名：蛋白質分解－新しいモディファイア－蛋白質による制御－

1．研究領域名：

蛋白質分解－新しいモディファイア－蛋白質による制御－

2．研究期間：

平成12年度～平成16年度

3．領域代表者：

木南　英紀（順天堂大学医学部・教授）

4．領域代表者からの報告

（1）研究領域の目的及び意義

　細胞内の蛋白質分解システムは、非選択的なバルク蛋白分解を担う膜構造のオートファゴソーム・リソソーム系と調節蛋白質群や不要・異常蛋白質群の選択的な蛋白質分解を担う可溶性のユビキチン・プロテアソーム系に大別できる。後者においては、選択的蛋白分解を保障する機構が、ユビキチンによる翻訳後修飾を触媒する酵素群の分子多様性にあるが、前者のオートファジーでもユビキチンと類似の新しいモディファイアー分子Atg（オートファジー）（autophagy）による翻訳後修飾機構が発見され、標的識別の中心的な役割を担っていることが研究開始段階でわかってきた。すなわち、いずれの分解システムもモディファイアー蛋白質（ユビキチン,Ubl,Atg（オートファジー））とそれぞれ固有の蛋白連結酵素群が、分解に向かう標的蛋白質を選別するために用意されていることになる。そこで本特定領域研究では、この二つの細胞内分解システムにおいて基質蛋白質の選別に働くモデファイアー分子（ユビキチン，Ubl，Apg）とそれぞれ固有の蛋白連結酵素群の機能解析を種々の角度から行い、分解基質の正確な選別とその後の蛋白質分解による細胞機能や生体機能の精緻な制御機構と生理機能の解明を目的とした。本研究は蛋白質分解の制御破綻に基づくリソソーム病及びユビキチン関連疾患の解明と予防への波及効果が期待される。

（2）研究成果の概要

　新しく得られた成果を要約する。1）オートファゴソーム膜形成に関与する二つのAtg（オートファジー）ユビキチン様修飾システムの分子機構の概要が酵母と共に哺乳類でも明らかになった。2）オートファジーを可視化できる細胞やトランスジェニックマウスを作成し、個体レベルで様々な臓器における絶食によるオートファジー促進を観察できた。3）オートファジー欠損マウスを用いて新生児の栄養飢餓におけるオートファジーの生理学的意義をはじめて明らかにした。また、肝特異的オートファジー欠損による著明な肝肥大を観察し、肝臓の恒常的オートファジーの重要性を明らかにした。4）基質認識の鍵を握る多数の新規E3リガーゼの発見とそれらの基質同定、作用機構（細胞周期、シグナル伝達、がん、環境応答、品質管理など）ならびに基質の修飾、リガーゼの構成要素の修飾によるユビキチン化の制御機構を明らかにした。5）新規同定したユビキチンリガーゼやプロテアソーム関連因子の欠損マウスの解析から分解による機能蛋白質の量的調節が多くの細胞機能に、また癌・免疫疾患・神経病などの各種難治疾病に深く関与していることを明らかにした。6）受精過程で働く精子由来の新規ユビキチンシステムの同定と卵黄膜のユビキチン化を明らかにした。これらの成果は、蛋白質分解の「生体機能制御系」としての位置づけを明確化するとともに、代謝、病態生理、免疫学、癌などの関連分野に還元しうる多大な貢献となるものである。

5．審査部会における所見

A（期待どおり研究が進展した）
　オートファゴソーム・リソソーム系とユビキチン・プロテアソーム系による細胞内の蛋白質分解の分子メカニズムを解析し、それぞれの系において優れた成果が上がっている。この分野の研究は、現在、急速に進展しつつあり、本研究はその発展に大きく寄与したと評価できる。蛋白質分解は多様な生命現象を支える重要なシステムであり、本研究の成果により基礎研究のみならず、疾患の解明と予防を対象とした臨床研究まで、数多くの関連研究分野に貢献することが期待される。